光亮于前方！张康团队顶尖期刊再发文：再生疗法可医治严峻眼疾

不久前，加州年夜学圣地亚哥分校（UCSD）张康传授团队的研究荣登《细胞》杂志封面，为患者们带来了一款能正确诊断多种疾病的人工智能算法。

作者： 年夜康健派编纂 来历： 本站原创 2018-06-19 15:04:38

不久前，加州年夜学圣地亚哥分校（UCSD）张康传授团队的研究荣登《细胞》杂志封面，为患者们带来了一款能正确诊断多种疾病的人工智能算法。近日，张康传授以及复旦年夜学从属眼耳鼻喉科病院眼科研究院院长以及眼科主任卢奕传授互助再次于顶尖学术刊物上揭晓文章 于最新一期的《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，卢奕传授与张康传授对于近期视网膜细胞重编程用在再生疗法的庞大进展举行了详尽的先容。

一、哺乳植物为什么缺少再生威力？

视网膜对于人类的视觉至关主要。据统计，全球今朝有跨越5000万名患者受不成逆性眼盲症的困扰，而此中最重要的病因，就是视网膜神经元的退化。是以，找到能延缓、以至是逆转退化进程的要领，也就成为了当下研究职员们的攻坚标的目的。

于非脊椎植物里，研究职员们看到了但愿 以鱼类为例，当它们的视网膜受损后，会启动 去分解 以及 细胞重编程 的历程，使内源的M ller胶质细胞（M ller glia）增殖并分解成多种差别类型的视网膜细胞，重塑视觉。假如能于眼疾患者的体内重现这一进程，不就能恢复他们的目力吗？没那末简朴。以及鱼类比拟，哺乳植物的再生威力险些为零。想要重现，谈何轻易？

于鱼类里的进一步研究，让咱们对于再生威力暗地里的份子机理有了更深的相识。想要让M ller胶质细胞去分解、重编程为视网膜神经元，需要从头激活特定的基因。这以及胚胎发育时，视网膜多能祖细胞发育成视网膜神经元所需要激活的基因相似。

这一发明给研究职员们带来了新的启迪。他们发明于斑马鱼的视网膜受损后，一种叫做Ascl1的转录因子于M ller胶质细胞中的表达程度会上调，这对于在视网膜的再生是必需的。而当哺乳植物的视网膜受损后，Ascl1却不会表达。这是鱼类以及哺乳植物再生威力区分的要害吗？

二、视网膜再生的冲破

为了查验这个设法，美国华盛顿年夜学的Thomas A. Reh传授团队经由过程基因项目的手腕，让小鼠的M ller胶质细胞表达Ascl1.这一看似简朴的试验取患了使人惊喜的效果 不管是于体外试验照旧于体内试验里，Ascl1的表达都能刺激视网膜神经细胞的再生。乍一看来，咱们已经经把握了于哺乳植物中促成视网膜再生的要害。

但好景不长。研究职员们很快发明，即便Ascl1处在连续的过多表达中，这类再生威力依旧会于小鼠出生后的第16天消散。这注解Ascl1并不是是视网膜再生的独一要害因素。而跟着再生威力的降落，M ller胶质细胞的染色质 可及性 也有所降低，这象征着很多再生所需基因的表达可能获得了按捺，暗地里则是表不雅遗传上的调控。

为了降服这一障碍，研究职员们决议左右开弓，一方面哄骗遗传改造的要领，提高M ller胶质细胞中的Ascl1表达，另外一方面用表不雅遗传学要领于这些细胞中打针组卵白脱乙酰酶按捺剂，让包孕Ascl1于内的诸多转录因子能更好地促成下流基因的表达。而成果也正如研究职员们所料：革新以后，这些M ller胶质细胞改变为视网膜神经元的效率有了年夜幅提高，且分解出的视网膜神经元能与现有的神经元造成突触，整合入视网膜的神经环路中，并随光的刺激孕育发生电势。换句话说，这些新造成的细胞具备一般心理功效。此项研究近来于《天然》揭晓。

卢奕传授与张康传授于综述中指出这项研究有着主要的间接医疗价值 正常来讲，体内的原位细胞重编程相较传统的干细胞疗法，发生传染或者排斥危害更低、造成肿瘤的可能也更小。于眼科疾病的医治上，这款再生疗法借使倘使能于人体中获得验证与推广，于患者眼中引诱孕育发生感光细胞以及视网膜神经节细胞，那将会是是患者的一年夜福音。

三、细胞再生疗法的远景

这篇综述还指出，从广义上看，细胞再生疗法无望以一种巧妙的体式格局对于视网膜色素变性以及黄斑变性于内的严峻眼疾举行医治 视网膜色素变性是一类极其多样性的遗传病，病因可以追溯到200多个差别基因以及上万个突变。借使倘使设计一一基因医治来批改每一个突变基因，即即可行，效率也极低且成本过高。2017年，张康传授团队于《Cell Research》上发文，先容了其最新以一种基因剪辑要领，来医治所有视网膜色素变性病人。研究职员们指出，致使视网膜色素变性的基因突变重要影响视杆细胞，于形成这些细胞退化以及掉去功效以后，还会进一步影响到视锥细胞，致使目力切确度降落，色采感知力变差。

有趣的是，人体中的视杆细胞数目远多在视锥细胞。据预计，视网膜里约莫有600万个视锥细胞，而视杆细胞的数目高达1.2亿，是前者的20倍。哄骗CRISPR-Cas9基因编纂技能，张康传授团队乐成敲除了了视杆细胞里的Nrl以及Nr2e3基因。作为节制细胞运气的 开关 ，Nrl与它下流的转录因子Nr2e3能促成视杆细胞的分解与造成。而一旦这些基因再也不起作用，视杆细胞就能酿成视锥细胞。理论上说，只管这些细胞内依旧带有致使视网膜色素变性的突变，但因为视锥细胞不容易受这些突变的影响，是以可让突变 无效化 ，从而维持构造功效。而视杆细胞重大的数目，也让细胞类型改变带来的影响降到了最低。

植物试验中，研究职员们用两种差别的小鼠视网膜色素变性模子验证了这一思绪的可行性。研究发明，于CRISPR-Cas9基因编纂技能的作用下，跟着Nrl以及Nr2e3基因的 掉活 ，年夜量视杆细胞被重编程为了视锥细胞，且维持了视网膜中应有的一般细胞布局。而视网膜电图测试则进一步注解，小鼠的电心理功效以及目力简直获得了较着的改良。

原位细胞重编程另有一个利益，就是不需要引入外部细胞。就像给花卉移盆轻易给动物带来毁伤同样，外部移入的细胞也纷歧定能顺应新的情况， 张康传授评论道： 但原位细胞重编程技能纷歧样。新改变而来的视锥细胞于自身视网膜里土生土长，对于周围的情况很顺应，不会水土不平。

固然，要想让再生疗法走到平常患者身旁，咱们另有不少的路要走。因为人类视网膜布局的怪异性，于人类临床实验以前，咱们还需要于灵长类植物模子中测试这款疗法的保险性与有用性。可喜的是，据相识，张康传授团队已经于灵长类植物模子中做了实验，保险性以及效果很好。估计2018年末进步行临床实验。2017年，咱们迎来了首款CAR-T疗法与首款人体内基因疗法的获批。咱们一样期待不久后能看到再生疗法于眼科取患上冲破。不管是对于在科研职员，照旧对于在患者，前方布满光亮！

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